癌症新藥的發展，希望和挑戰

癌症新藥的發展，希望和挑戰

方贊棠醫師　癌症專科暨血液專科

I. 癌症的威脅

• 癌症是令人生畏的疾病，它潛在的影響我們周遭的親友和同事，更直接侵襲病人或家屬。我們不得不去面對它和了解它。如何提早發現、早期治療、提高治癒的機會， 是最好的方法。目前，在美國，因為早期診斷和傳統的癌症治療，有三分之二的病人，在診斷癌症之後，存活超過五年以上。雖然在治療過程中有些副作用，一般早 期癌症的預後是相當好的。
• 癌症之所以可怕，因為很多人得了癌症，而且死於癌症。2005年，估計全美約有一百二十七萬 三千人會被診斷出癌症，約有五十七萬人會死於癌症。在全世界的統計，2002年，約有一千一百萬人得了癌症，六百七十萬人死於癌症。這是一個相當驚人的數 字，癌症對於人類的健康，仍然構成巨大的威脅。
• 筆者寫這篇文章的最大目的，乃希望對晚期癌症的病人，提供癌症新藥的發展，一些訊息。除了傳統治療方法之外，癌症研究幫助我們開啟新的一扇門，為癌症治療，找出新的方向，但願癌症病人，能對這疾病有更深刻的了解，對新藥的發展，有初步的認識，並產生新的希望。

II. 在認識癌症之前，我們得先了解「正常細胞」的生理功能

• DNA雙鏈螺旋型結構，含著人類基因的密碼。基因經過翻譯，表現在蛋白質的胺基酸排列上。正常細胞的生理與功能，藉著蛋白質執行其任務。
• 蛋 白質就是細胞活動的「通路」。例如，細胞膜表面有無數受體(Receptor)，是蛋白質。受體接受細胞外在的訊息，有正面的、有負面的，藉著不同的通 路，將訊息傳到細胞核內。細胞的生理日常運作，例如細胞的成長與分裂、代謝、分化、衰老、修補、分泌、移動，都是藉著不同蛋白質統籌運行，其複雜繁忙的程 度，俾美今天的網際網路。
• 細胞生理的最高境界，乃是將這複雜的通路與傳遞的訊息，理出一個頭緒，和諧運作。在組織之 間，有十億、百億、千億個細胞，每個細胞，其內在與外在的環境，細胞與細胞之間的交流，其複雜性不用待言。組織內有器官特有的細胞，肺臟有肺細胞，肝臟有 肝細胞，組織內還有血管細胞，組織間質細胞，免疫細胞。細胞外和組織間質之間，有細胞外液，細胞分泌素，如荷爾蒙等。細胞與細胞之間，竊竊私語，一樣忙得 不可開交。我們如何了解這複雜的細胞生理與功能，除了靠先進的生物科技，努力探討之外，大概只能讓科學家，讚歎造物者的偉大，其複雜性乃無法想像。

III. 癌症細胞的特質

 

• 既然正常細胞生理已經複雜萬分，那些研究癌症的病理學家，面臨的與挑戰，您可想而知。到底癌細胞問題出在那裡，讓我們探討一下癌症有那些特質。
• 癌症基因的異常有下列的可能性
  1. 人類細胞的基因是聚集在細胞核染色體內，任何染色體的改變，影響基因的表徵，有些癌症，因染色體的異位而產生。
  2. 人類細胞有二十三對染色體，其中一半由父親，一半由母親而來。一對染色體，其中一個出差錯，一般較不嚴重，若兩個都出差錯，癌症機會就增加了。
  3. 基因密碼的改變，例如掉一個鹼基或基因突變，增加或減少，使蛋白質製造錯誤，造成細胞生理異常。
  4. 癌症細胞乃基因複製時，產生的差錯，沒有發現，即時修補，所以製造異常的蛋白質。
  5. 癌症細胞在基因密碼翻譯成蛋白質之後，蛋白質有時需要修飾，顯現其特殊的功能，這種修飾能力改變。
  6. 一般正常細胞有一定的壽命，細胞分裂的能力，基因複製，五十次乃屬最大極限，癌細胞有不斷複製的能力，癌細胞一直分裂不止，癌症生長無法控制。
• 癌細胞蛋白質的病變
  1. 癌細胞膜表面受體自主性強，有時不需要刺激受體，或是癌細胞自身或鄰近細胞分泌細胞成長素，癌細胞膜自然將生長的訊息，經由通路層層傳遞到細胞核，癌細胞不斷分裂成長。
  2. 因為癌細胞分裂的訊息增強，相對的癌細胞老化、分化成有功能的能力減弱，癌細胞除了成長之外，同時破壞正常細胞之功能。
  3. 因癌細胞本身的改變，它左右鄰近細胞的作息，它改變細胞外，組織間的環境。癌細胞本身侵犯性強，藉著鄰近細胞的幫助，幫助其生長，化解癌細胞生長的阻力，癌細胞也刺激血管的新生，除了增加癌細胞營養與氧氣貪得無厭的需求，也藉著血管，游走轉移到其它器官。
  4. 癌細胞控制其週邊的環境，對於身體正常免疫功能的偵察，癌細胞掩飾偽裝，免疫細胞對正常細胞與癌細胞不能分辨。癌細胞更分泌激素，減少免疫細胞正常功能。

 

IV. 新的癌症治療，乃針對癌症的特質，其發生的病理機轉，想辦法去修正

 

• 癌症基因治療
  癌症基因病變的修補，這是最根本和理想的治療，例如將癌細胞植入增強免疫反應的基因，讓免疫細胞偵察出癌細胞的存在，增加抗癌的效果。另外，嘗試修補因突變而失去功能的抑癌基因，使抑制功能恢復，控制癌症的成長。但基因工程細膩複雜，目前效果不佳。
• 癌細胞的特質，最常見於因蛋白質改變而發生癌症新藥增加免疫細胞對癌細胞的偵察
  1. 例如細胞膜受體，用單株抗體的藥物，可以抑制受體，減少生長訊息的傳遞。
  2. 一些小分子，鎖定訊息傳遞的通路，使癌細胞特別的成長訊息受阻，進而影響癌症細胞核內基因的複製，使癌症成長停頓。
  3. 新的抗癌藥物，推動癌細胞衰老，減少化學療法和放射治療之後，癌細胞的修補行動。
  4. 新藥也降低癌細胞基因複製的能力，阻礙癌細胞分裂的過程，改變染色體的結構，和癌細胞不正常蛋白質的表現。
  5. 癌症新藥減少癌症新血管的增生，減少癌症的成長、轉移。
• 例如癌症疫苗。科學家尋找癌細胞特有的抗原，培養免疫細胞辨識抗原的能力。收集這些特定的免疫細胞，匯集一定的數量，注射入病人，盼癌細胞無法躲藏而被消滅。

V. 癌症新藥的發展

 

• 我 們對癌症新藥，它鎖定的目標，有一定程度的了解。下列是新藥粗淺的分類，有些藥已經由美國藥品食品管理局(FDA)核准，使用在某些特定癌症上。這些核准 的藥物，也被積極的用在臨床試驗，嘗試在其它的癌症之上。同時，有更多尚未被核准的藥物，由基因研究、蛋白質結構、細胞反應、動物實驗，到人體第一期，第 二期，第三期臨床試驗。可以說如火如荼的展開。
• 這些藥物雖然有特定的目標，但藥物對細胞的影響可能非常廣泛，例如抑制 癌細胞成長的藥物，也促進細胞的分化或老化，減少細胞分裂的訊息，甚至減少癌細胞對周邊細胞的互動，使癌細胞的侵犯性與游走性降低。這種觀察，不但讓我們 知道癌症治療，不是一個點的突破，而多面的互相牽連，多重藥物的使用將是更深的課題。

謹將一些藥名介紹如下：

• FDA核准新藥，使用在特定的癌症
  1. 單株抗體，作用在癌細胞膜表面受體(Receptor)
     a. Trastuzumab (Herceptin) 治療乳癌
     b. Cetuximab (Erbitux) 治療大腸癌
     c. Rituximab (Rituxan) 治療淋巴癌
     d. Y-90-ibritumomab tiuxetan (Zevalin) 治療淋巴癌
     e. Iodine-131-tositumomab (Bexxar) 治療淋巴癌
     f. Gentuzumab Ozogamicin (Mylotarg) 治療急性髓細胞血癌
     g. Alemtuzumab (Campath-1 H) 治療慢性淋巴球血癌
     h. Bevacizumab (Avastin) 治療大腸癌，抑制血管新生
  2. 小分子阻斷細胞膜受體訊息傳遞的通路
     a. Gefitinib (Iressa) 治療非小細胞肺癌
     b. Erlotinib (Tarceva) 治療非小細胞肺癌
     c. Imatinib Mesylate (Gleevec) 治療慢性髓細胞血癌和胃道基質癌
  3. 細胞內蛋白質分解修飾抑制劑
     a. Bortezomib (Velcade) 治療多發性骨髓癌，近日核准
  4. 細胞分化促進劑
     a. Arsenic Trioxide (Trisenox) 治療急性髓細胞血癌(APL)
  5. DNA methylation inhibitor讓好的基因功能恢復
     a. 5-Azacytidine (AZA) 治療骨髓再生不良(MDS)
• 其它FDA尚未核准新藥，仍在不同階段臨床試驗
  1. 細膜表面受體及訊息傳遞抑制劑
     例如：
     a. Flt-3 inhibitors有多家藥廠，有不同新藥，五種以上試用在多種癌症臨床試驗。
     b. 細胞膜表面已知有約二十類受體，有幾十種細胞生長刺激素，這些受體運用相同或不 同的訊息傳遞通路，這些都是新藥研究對象。
  2. 抑制細胞分裂，新藥的設計可以針對不同層次，特定目標
     a. 抑制癌細胞基因的複製(transcription)
     例如Raf Kinase inhibitor，阻斷傳遞基因複製的訊息
     其中BAY 43-9006在多種癌症臨床試驗
     b. 抑制癌細胞基因翻譯(translation)成蛋白質
     例如mTor inbitior阻斷傳遞翻譯的訊息，其中CCI-779也正在多種癌症臨床試驗
     c. 細胞分裂週期抑制劑
     例如Flavopiridol，正嘗試治療血癌病人。
     d. Histone deacetylase inhibitor乃改變細胞染色體內基因和蛋白質的關係，使基因的表徵出現變化，目前有五種新藥仍在發展和臨床試驗階段。
  3. 另外一種新藥，針對蛋白質製造完成，需要經過修飾，才被送去細胞膜，產生功能\r
     例如Farnesyl transferase inhibitors至少有三種此型藥物，目前在臨床試驗階段。
  4. 一種特殊蛋白質，Heat Shock Protein
     在細胞承受外界壓力時產生，它左右細胞成長，分化和老化。Heat Shock Protein inhibitor可抑制癌細胞成長。
  5. 其他細胞外，組織間質蛋白質抑制劑
     例如Matrix metalloproteinase inhibitor，試圖改變癌細胞對周邊組織侵犯轉移。
  6. 抑制癌症血管新生的藥物
     目 前是一項熱門的研究和臨床試驗項目。前面提到的FDA核准Avastin，使用在大腸癌轉移之後，平均壽命從化學療法的15.6個月，延長到化學療法與 Avastin合併使用的20.3個月。這雖然不是根治，顯示血管抑制藥物加上化學療法，有相加的效果。Avastin對於肺癌，也有療效。癌症醫師年 會，今年五月份會有初步報告。最近製造Avastin的藥廠，股價有一天暴漲20%以上。癌症血管增生的研究，其病理機轉複雜，目前有超過十五種藥和血管 的抑制有關。
  7. 刺激免疫細胞的功能，增加免疫細胞
     辨別正常細胞與癌細胞之不同，減少免疫細胞對癌細胞的忍受度(tolerance)或無反應(inert)。例如癌症疫苗的發展，免疫細胞的活用，雖然像傳染病疫苗，有一樣悠久的研究，但其效果遠遠不及傳染病疫苗的成效。癌症與免疫，將是更深的課題，需要再深入的研究。

 

VI. 癌症新藥的效果，離治癒癌症仍有一大段距離，它的困難與挑戰

 

• 我們對癌症新藥初步的經驗
  1. 新藥的效果，少數有很驚奇的藥效
     例如Gleevec對慢性髓細胞血癌有95%血癌控制。在兩年半的觀察，這種血癌特有的Philadelphia染色體，82%的病人，檢驗不出染色體的異常。
  2. 大部份新藥的效果，單獨使用時，藥效有限，通常需與傳統化學療法藥物合併使用，如果在癌症轉移的病人，一般藥效，癌症縮小一半以上，在10-20%之間，少有超過30%以上。但有30-40%的病人，雖然癌症沒有顯著縮小，病情穩定或症狀減輕。
  3. 目前新藥的藥效期限，大部份只有幾個月，少數幸運病人，藥效持續一年以上。
  4. 新藥的副作用，比傳統化學療法的副作用輕微多了，很少掉頭髮，噁心嘔吐也少了許多。
• 癌症新藥的挑戰，有什麼可能性增加它的藥效？
  1. 癌細胞對傳統化學療法產生抗藥性，它也發生在新藥的抗藥性，從上面討論癌細胞的特質，其刁鑽、兇猛、強取、豪奪的特性，一種藥是無法控制的。癌細胞是幾億、幾十億的群體，每一個癌細胞，不是完全雷同。
  2. 癌細胞內訊息的傳遞，有如網際網路的複雜，有正的訊息，有負的訊息，有負負得正的訊息，新藥的使用與藥效，就不是單純而可以預測的。
  3. 癌症細胞的訊息傳遞，常常有多種管道，此路不通，可以改走另外巷道。幸運的是，癌症有很多相似的特質，一種癌症新藥，常常可以嘗試用在不同的癌症之上。由此可知，些微的進步，有更多的問題等著我們回答。

 

VII. 未來的癌症治療會是怎麼樣的演變？

有 一天，我們會對一個新的癌症病人，在治療之前，先找出他癌症基因的變化，再找出他癌細胞內、蛋白質的病變，最後描繪他癌細胞的病理機轉與特質。醫生治療癌 症的處方，可能包含多項藥物，對準癌細胞的特質，做「全方位的攻擊」， 「快，準，狠」，「殺個癌細胞，片甲不留」。這種治療是針對特定目標，為病人量身訂作，這就是癌症新藥的精髓。癌症醫生的夢想，給癌症病人減輕痛苦，帶來 希望，盼能早日治癒癌症。